Патогенез лимфобластного лейкоза

ОЛЛ, или острый лимфобластный лейкоз: 7 форм и 5 этапов лечения

Патогенез лимфобластного лейкоза

Среднее соотношение острых миелоидных и острых лимфоидных лейкозов составляет 6:1. Среди детского населения преобладают ОЛЛ (возраст до 10 лет), среди взрослого — ОМЛ (средний возраст 60 — 65 лет). ОЛЛ преобладает среди мужского населения. Чаще болеют мальчики до 6 лет.

Классификация острых лимфобластных лейкозов

Согласно ВОЗ (1999) все острые лимфобластные лейкозы можно классифицировать в зависимости от типа преобладающих в исследуемой ткани клеток:

  • В-клеточный ОЛЛ;
  • пре-пре-В-клеточный ОЛЛ;
  • В-II-клеточный;
  • пре-В-клеточный ОЛЛ;
  • зрелоклеточный В-ОЛЛ;
  • Т- клеточный ОЛЛ (5 фенотипов: про-Т-, пре-Т-, кортикальные Т-, зрелые αβ или γδ Т-клеточные);
  • ни-Т, ни-В ОЛЛ.

Вариант лейкоза зависит от того, клетки какого типа вдруг начали усиленно делиться в костном мозге.

В зависимости от того, как клетки выглядят под микроскопом, острый лимфобластный лейкоз подразделяют согласно трём типам клеток на LI, L2 и L3. У некоторых больных обнаруживают смешанные популяции бластных клеток.

Этиология и патогенез

Конкретную причину, вызывающую заболевание, на настоящий день назвать не представляется возможным. Так же как и для многих онкологических заболеваний, факторами риска возникновения ОЛЛ могут быть:

  • ионизирующее излучение. При исследовании крови людей, переживших сброс атомных бомб в Японии, было выявлено много лимфопролиферативных заболеваний, в том числе и лейкозов;
  • генетическая предрасположенность. На данный момент определен ряд генов, которые связаны с повышенным риском развития лейкоза. Аномалии генов выявляются при помощи хромосомного анализа.

Наличие такого гена не означат, что у человека обязательно возникнет онкологическое заболевание. Человек с такими аллельными генами может дожить до старости, не подозревая, что у него был такой риск.

  • инфекции. Существуют гипотезы, согласно которым возникновение ОЛЛ у детей обусловлено слишком сильным иммунным ответом на внедрение возбудителя (чаще вируса) в организм. Некоторые исследователи предполагают, что ОЛЛ может вызываться каким-то специфическим вирусом, к которому у большинства людей формируется иммунитет. А часть людей, иммунитет которых не справился, заболевает.

Заболевание начинается в большинстве случаев в костном мозге. Известно, что костный мозг производит для организма все клетки крови. Всего существует три ростка кроветворения: лейкоцитарный, эритроцитарный и тромбоцитарный.

После воздействия факторов риска лимфоциты в костном мозге перестают дозревать до сегментоядерных и палочкоядерных форм. Вместо этого они начинают быстро делиться, вытесняя своим количеством друге ростки кроветворения.

Из-за этого со временем начинает созревать мало эритроцитов и тромбоцитов, в крови их, соответственно, тоже мало, и это объясняет развитие соответствующей симптоматики в динамике.

Как развивается и проявляется заболевание?

Заболевание развивается постепенно. Пациенты отмечают признаки неблагополучия длительный период до развития основных симптомов.

Основные симптомы, которые замечает человек, начинают появляться, когда в крови становится мало клеток крови всех ростков.

Недостаточная работа эритроидного ростка характеризуется возникновением анемии, что клинически может проявляться бледностью, слабостью, повышенной утомляемостью, могут возникать одышка и учащённое сердцебиение. Для детей также характерны неспецифические симптомы: ребёнок становится плаксивым, вялым, не хочет играть, кожный покров и видимые слизистые бледнеют.

Недостаточная продукция зрелых, нормально функционирующих лейкоцитов, у детей и у взрослых проявляется одинаково. Больного беспокоят частые инфекции (острые респираторные заболевания, герпес), температура обычно поднимается до высоких цифр (38 — 39 градусов).

Недостаток тромбоцитов проявляется в повышенной кровоточивости. На теле могут спонтанно появляться синяки и кровоподтёки, на руках и ногах — точечные кровоизлияния под кожу.

При небольшой царапине кровь долго не останавливается, длительное время не заживают ссадины, отмечается повышенная кровоточивость дёсен. Часто отмечаются носовые кровотечения.

У женщин бывают длительные и обильные менструальные кровотечения иногда появляются «внеплановые» кровотечения.

https://www.youtube.com/watch?v=9L2fgTdUUSg

Характерно увеличение групп лимфоузлов: чаще шейных, подмышечных, паховых.

Дети могут жаловаться на боли в животе и потерю аппетита (трансформированные клетки могут выходить из костного мозга в кровеносное русло и депонироваться в печени и селезёнке, вызывая увеличение этих органов).

Для каждого конкретного случая симптомы индивидуальны. Как видно из вышеперечисленного списка, многие симптомы могут проявляться и при других заболеваниях. Например, вялость, слабость, потеря аппетита и температура могут быть при ОРЗ или гриппе. Увеличение лимфатических узлов характерно для многих других инфекционных заболеваний.

Но появление симптомов (особенно у ребёнка) должно насторожить, и может потребоваться обращение за помощью к специалисту.

Критерии постановки диагноза

Ниже будут перечислены только основные опорные моменты. Схема постановки диагноза достаточно сложна и многостадийна.

Первым этапом является сбор анамнеза, осмотр пациента и ознакомление с общим анализом крови. Если врача что-то насторожит в лабораторном исследовании, то он может направить пациента на следующий этап для уточнения диагноза.

Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении лимфобластов в периферической крови или при исследовании пунктата костного мозга (Прим.: небольшой столбик клеток костного мозга, который врач забирает во время проведения пункционной биопсии, наносится на предметное стекло, обрабатывается специальными растворами, исследуется под микроскопом).

Что касается микроскопического исследования мазков крови, то этот метод со времён Энтони ван Левенгука не утратил актуальности по причине своей эффективности, относительной простоты и дешевизны. Но стоит заметить, что для современной диагностики требуются более совершенные методы исследования биологических сред.

Одним из таких методов исследования является иммуногистохимия. Этот метод диагностики позволяет определить вариант лейкоза и назначить правильную схему химиотерапии.

На каждом этапе своего развития лимфоцит синтезирует на своей поверхности определённые CD-молекулы.

Врач-лаборант может «покрасить» с помощью специальных сред определённые группы лимфоцитов, чтобы определить, какие клетки и на каком этапе развития преобладают в материале.

Например, Т-лимфоциты несут на своей поверхности рецепторы CD 3 и CD 7, В-лимфоциты на разных этапах созревания синтезируют СD 22, CD 19, CD 34.

От того, какие клетки злокачественно трансформируются и размножаются, зависит прогноз заболевания и последующее лечение.

Также важно знать, успели ли лейкозные клетки попасть в другие органы: лимфатические узлы, кости, головной мозг, печень, селезёнку. Для этого врачу может понадобиться результат исследования ткани лимфатического узла. Также в этом могут помочь УЗИ-исследование, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование.

Для каждой конкретной ситуации требуется индивидуальный подход к определению объёма необходимых диагностических исследований. Не бывает двух абсолютно одинаковых алгоритмов ведения пациента.

При подтверждении диагноза больной направляется в специализированный центр или отделение, в котором врачи и остальной медицинский персонал специализируются на лечении подобного рода заболеваний.

На данном этапе развития медицины для лечения доступны следующие методы химиотерапии — лучевая терапия и пересадка костного мозга.

Химиотерапия предполагает использование препаратов, которые останавливают рост злокачественных клеток. Используются группы препаратов, воздействующие на разные пути метаболизма опухолевой клетки. Комбинация цитостатических (направленных на остановку деления и роса раковой клетки) препаратов называют полихимиотерапией.

Лучевая терапия позволяет воздействовать на группу раковых клеток ионизирующим излучением. Доза облучения и облучаемый объём тканей рассчитывается индивидуально для каждого пациента, с учётом соотношения предполагаемой пользы и вреда.

Трансплантация клеток костного мозга возможна после проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии теми же цитостатиками в комбинации с гормональными препаратами.

Трансплантация бывает аллогенной (когда донором костного мозга является близкий родственник или совместимый донор) или аутогенной (донором является сам пациент, предварительно пересаживаемые клетки специально обрабатывают и готовят).

Для аутотрансплантации обязательным условием является отсутствие бластов в периферической крови.

Основные этапы лечения:

  1. Подготовительный этап.
  2. Индукция ремиссии. Проводится интенсивная химиотерапия с целью убить как можно больше лейкозных клеток.
  3. Консолидация ремиссии. Цель этого этапа — закрепить эффект предыдущего и устранить выжившие злокачественные клетки. Кроме того на этом этапе проводится профилактика нейролейкоза с помощью химиопрепаратов и лучевых методов лечения.
  4. Реиндукция. Цель этого этапа — устранить оставшиеся лейкозные клетки и снизить вероятность ремиссии.
  5. Поддерживающая терапия. Проводится малыми дозами химиопрепаратов в течение как минимум двух лет.

Прогноз для жизни и здоровья пациентов

Острый лимфобластный лейкоз протекает у детей в более лёгкой форме, нежели у взрослых. Лечение даёт положительный результат и длительную ремиссию у 70% детей. У взрослых эта цифра немного ниже, в течение 5 лет ремиссия достигнута в среднем у 40% взрослых.

Если оценивать 5-летнюю выживаемость в зависимости от субстрата опухоли: Т-клеточные лейкозы протекают тяжелее В-клеточных (отягощающие факторы: мужской пол, гиперлейкоцитоз, лимфоматоз, поражение ЦНС). Процент длительных ремиссий намного меньше.

Чем раньше выявлено заболевание и начато лечение, тем успешнее оно пройдёт и тем больше возможность достигнуть длительной ремиссии. Ранняя диагностика у детей позволяет достичь полной ремиссии.

Следующие факторы утяжеляют прогноз:

  • поздно начатое лечение;
  • хромосомные транслокации в лейкозных клетках (частный случай — филадельфийская хромосома);
  • поражение ЦНС;
  • неадекватно подобранные режимы химиотерапии.

Заключение

ОЛЛ — заболевание, наиболее характерное для детского возраста, но встретиться может и у взрослых. Этиология заболевания точно до сих пор не определена, в инициацию и развитие вносят вклад ряд факторов: генетические мутации, воздействие физических и химических факторов окружающей среды.

Различные морфологические варианты лейкозов могут характеризоваться специфическими хромосомными перестройками, что важно для диагностики и лечения. Что касается лечения — современные технологии позволяют проводить щадящую лучевую терапию, также проводится химиотерапия и трансплантация костного мозга.

Прогноз зависит от иммунологического фенотипа лейкозных клеток, возраста, пола пациента, своевременности диагностики, наличия или отсутствия осложнений и поражения органов и систем.

Стоит заметить, что у детей заболевание протекает легче, и есть большая вероятность достижения длительной клинической и клинико-гематологической ремиссии.

Оценка статьи

Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!

(3 5,00 из 5)
Загрузка…

Если Вам понравилась статья, поделитесь ею с друзьями!

Вам будет интересно

Источник: https://UstamiVrachey.ru/hematologiya/ostryj-limfoblastnyj-lejkoz

Механизмы развития острого лимфобластного лейкоза у детей – патогенез

Патогенез лимфобластного лейкоза

Представляется необходимым изложить претендующий на универсальность механизм инициации острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), включающий два этапа.

I. В пренатальном периоде возникают условия для трансплацентарного проникновения лимфоцитов матери в кровоток плода.

Об этом свидетельствуют сдвиг времени рождения заболевающих в дальнейшем детей к весеннему сезону как подтверждение повышенной вероятности сезонных вирусных инфекций у матери, что иллюстрируется результатами эпидемиологических обследований и более частым назначением во время беременности антибиотиков. Интересно, что прием матерью во время беременности фолатов ассоциируется с пониженным риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей.

С риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) связаны самопроизвольные аборты при предыдущих беременностях матери, пренатальная асфиксия плода и, наконец, более высокая масса тела при рождении.

При когортном анализе совокупных данных о 10 282 случаях острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, приведенных в 18 эпидемиологических исследованиях, опубликованных в 1962—2002 гг.

, установлено, что для детей, при рождении имевших массу тела 4 кг и более в сопоставлении с детьми с меньшей массой, относительный риск острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) составляет 1,26 (ДИ 95 %: 1,17—1,37).

Более того, наблюдается подобие «дозовой» зависимости риска от массы тела при рождении. Аналогом этого феномена является повышенная масса новорожденных мышат при экспериментальном воспроизведении изоиммунного конфликта in utero.

Возможно, механизм минорного иммунного конфликта лежит также в основе более высокой частоты острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у мальчиков.

Стандартная заболеваемость острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) детей в разных странах может отражать постоянство уровня минорных иммунных конфликтов мать — плод в стабильной рендомбредной (с отсутствием клановых брачных ограничений) популяции. Есть сведения, что приток иммигрантов и вступление их в смешанные браки через некоторое время сопровождается периодом увеличенной частоты острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей.

Так, на Оркнейских и Шетлендских островах, где во время Второй мировой войны располагались крупные военные контингенты союзников, заболеваемость острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) среди родившихся в это время детей значимо возросла. После войны этот показатель снизился до обычных для Шотландии цифр.

II. Материнские лимфоциты в контакте с лимфоцитами плода могут включать реакцию «смешанной культуры», активирующую репродукцию эндогенных вирусов (феномен Хирша). В результате краткосрочной виремии происходит вирусная трансформация клеток кроветворения плода, что дает начало лейкозному клону.

Существуют некоторые факты, подтверждающие такой механизм.

При совместном культивировании (для активации репродукции HTLV-1) лейкозных клеток женщины, больной ТКЛВ, с интактными лимфоцитами из пуповины новорожденного мальчика была получена трансформированная линия лимфоидных клеток, продуцирующая HTLV-1 и содержащая Y-хромосому.

Следует отметить, что и в послеродовом развитии детей, у которых впоследствии возникает острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), отмечается ряд особенностей.

Для них характерно двукратное превышение частоты вирусных заболеваний, особенно в последний год перед клинической фазой острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В некоторых случаях удается обнаружить признаки угнетения кроветворения: за 3 года и более до развития клинической картины острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) распределение числа лейкоцитов периферической крови приобретает бимодальную форму, и у трети детей уровень лейкоцитов вдвое ниже возрастной нормы.

За год до регистрации острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) содержание гемоглобина имеет тенденцию к снижению, а СОЭ — к повышению.

В последний год учащаются случаи лейкопении и увеличения лимфатических узлов, а сочетание этих признаков встречается в 10 раз чаще, чем в контрольной группе. В анамнезе больных детей повышена частота аллергических состояний, в частности бронхиальной астмы.

Совокупность постнатальных отклонений, по-видимому, обусловлена способностью развивающегося клона острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) угнетать кроветворение и иммунитет.

В этнически различных популяциях был проведен статистический анализ распознаваемости по характеристикам анамнеза больных острого лейкоза детей от детей контрольной группы. Оказалось, что обобщенный «портрет» на основе 30 антенатальных и постнатальных признаков позволяет разделить обе группы с ошибкой менее 10 %.

Ход развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей можно представить следующим образом: 1) появление лейкозного клона in utero обеспечивает возможность «метастазирования» его от одного близнеца к другому; 2) накопление «критической массы» клеток приводит к клиническому проявлению заболевания, причем продолжительность скрытого периода зависит от характеристик кинетики конкретного клона и варьирует у заболевших детей с модальным значением в 3—4 года;

3) «левое плечо» младенческого пика формируют случаи с особо активной кинетикой: клиническая ремиссия у заболевших ОЛЛ на первом году жизни достигается труднее, чем при ОМЛ, и еще более трудно, чем при ОЛЛ у более взрослых детей;

4) постепенное увеличение массы аномальных клеток сопровождается различной степенью гипопластической дисплазии кроветворения и нарушением иммунитета;
5) судя по снижению с возрастом конкордантности лейкоза у близнецов, случаям спонтанной ремиссии острого лейкоза у детей и асимметричной форме возрастной кривой, некоторая часть заболеваний не достигает клинической фазы и завершается естественной элиминацией клона.

Существует глобальный феномен, который можно рассматривать как следствие указанного механизма заболевания детей острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Детский пик заболеваемости проявился впервые в Великобритании после 1920 г.

, что совпало по времени с широким внедрением сульфаниламидов и снижением смертности от инфекций. После 1940 г. пик зарегистрировали в США среди американцев европейского происхождения. В Японии, а также у афро-американцев он проявился после 1960 г.

Выраженность пика вначале была небольшой, особенно у афро-американцев. В этот же период существование детского пика описано в СССР и в Китае.

В развивающихся странах, а также в экономически необеспеченных группах населения развитых стран и к этому времени детский пик острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) не был выражен, однако по мере снижения показателей инфекционной детской смертности он стал проявляться и постепенно приобрел стандартную выраженность. Таким образом, младенческий пик острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) — универсальная характеристика. Он бывает лишь до поры «невидим»: инфекционная смертность осуществляет селекцию детей-носителей лейкозного клона по признаку иммунной недостаточности в скрытом периоде заболевания.

В США в результате обследования 1744 больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) детей, 456 детей, больных ОМЛ, и соответствующей контрольной группы определено, что риск обеих форм лейкоза значимо снижен (соответственно 0,77 и 0,80) для тех детей, которые выросли на естественном грудном вскармливании. Возможно, здесь играет роль как пассивный иммунитет, так и иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие грудного молока.

– Также рекомендуем “Непрямое влияние инфекций на развитие гемобластозов. Вторичные неходжкиновские лимфомы (НХЛ)”

Оглавление темы “Факторы риска болезней крови”:

Источник: https://meduniver.com/Medical/gematologia/patogenez_ostrogo_leikoza_u_detei.html

Лейкозы: понятие, классификация, этиология, патогенез

Патогенез лимфобластного лейкоза

Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.

Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.

Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.

Определение понятия и классификация

В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.

Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:

• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;

• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;

• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.

I. По течению процесса:

• острые;

• хронические.

В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.

II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:

• миелопролиферативные (миелолейкозы);

• лимфопролиферативные (лимфолейкозы).

III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:

• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);

• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);

• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);

• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).

Отличия острых и хронических лейкозов

Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:

1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты).

При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза.

При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.3.

Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.

4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки.

При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.

Опухолевая прогрессия

На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами).

Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки.

Хронический лейкоз приобретает черты острого.

Особенности кроветворения при лейкозах

1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.

2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.

3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.

Основные причины смерти при лейкозах

1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.

2. Геморрагический синдром.

При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг).

Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.

3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.

4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.

5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.

Источник: https://medicbolezni.ru/leykozyi-ponyatie-klassifikatsiya-etiologiya-patogenez/

Механизмы развития (патогенез) острого лимфоцитарного лейкоза

Патогенез лимфобластного лейкоза

Опухолевые клетки при острой лимфобластной лейкемии/лимфоме (ОЛЛ) представляют собой незрелые В-клетки (пре-В-клетки) или Т-клетки (пре-Т-клетки), называемые лимфобластами. Около 85% всех ОЛЛ — это В-клеточная ОЛЛ (В-ОЛЛ), в типичных случаях проявляющаяся как детская острая лейкемия.

Реже встречающаяся Т-клеточная ОЛЛ (Т-ОЛЛ) наблюдается преимущественно у подростков в виде тимусной лимфомы. Клиническая картина В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ близка: например, В-ОЛЛ может принимать необычную форму опухолевой массы в коже или костях, а Т-ОЛЛ во многих случаях изначально или со временем дает клиническую картину лейкемии.

Из-за морфологического и клинического сходства различные формы ОЛЛ рассмотрены вместе.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — наиболее частая злокачественная опухоль у детей. Ежегодно в США диагностируют 2500 новых случаев, и большинство из них регистрируют у детей до 15 лет. Частота острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у лиц с белым цветом кожи в 3 раза выше, чем у лиц с темным цветом кожи. Заболевание чаще встречается у мальчиков.

Из всех этнических групп наибольшая частота отмечена у испаноязычных американцев. Пик заболеваемости приходится на 3-летний возраст, возможно потому, что количество пре-В-клеток в нормальном костном мозге больше всего именно в этом возрасте. Пик заболеваемости Т-ОЛЛ наблюдается в подростковом возрасте, когда тимус достигает максимального размера.

В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ у взрослых регистрируют реже.

а) Морфология. При лейкемии костный мозг отличается гиперклеточностью и обилием лимфобластов, плотные скопления которых замещают нормальные элементы костного мозга. Медиастинальные опухолевые массы в тимусе встречаются в 50-70% случаев Т-ОЛЛ.

В этой ситуации более вероятна связь с лимфаденопатией и спленомегалией. И при В-ОЛЛ, и при Т-ОЛЛ опухолевые клетки имеют скудную агранулярную базофильную цитоплазму и более крупные ядра, чем у малых лимфоцитов.

Ядерный хроматин имеет тонкую точечную структуру, ядрышки либо отсутствуют, либо незаметны. Во многих случаях ядерная мембрана глубоко разделена, что придает ей инвагинированный вид. В соответствии с агрессивным клиническим течением в клетках высока частота митоза.

Как и в случае других быстрорастущих опухолей, рассеянные в опухоли макрофаги, поглотившие апоптозные опухолевые клетки, могут создавать картину «звездного неба».

Вследствие неодинаковой реакции опухолей на химиотерапию ОЛЛ необходимо отличать от острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) — неоплазии, состоящей из незрелых миелоидных клеток, но которая может иметь идентичные признаки и симптомы.

По сравнению с миелобластами лимфобласты имеют более конденсированный ядерный хроматин, менее заметные ядрышки и меньшее количество цитоплазмы, в которой обычно отсутствуют гранулы. Однако эти морфологические различия неабсолютны и окончательный диагноз базируется на окрашивании с помощью антител, специфичных для антигенов В- и Т-клеток.

Гистохимический метод позволяет установить, что в отличие от миелобластов лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелопероксидазу и часто содержат PAS-положительный цитоплазматический материал.

б) Иммунофенотип. Иммуноокрашивание для выявления терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (специализированной ДНК-полимеразы, экспрессированной только пре-В- и пре-Т-лимфобластами) дает положительный результат в 95% случаев. В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ различают по окрашиванию специфических В- и Т-клеточных маркеров (см. далее).

В-ОЛЛ останавливается на разных стадиях развития пре-В-клеток. Лимфобласты обычно экспрессируют общий В-клеточный маркер CD19 и фактор транскрипции РАХ5, а также CD10. При очень незрелых В-клетках CD10 отсутствует. С другой стороны, более зрелые пре-В-клетки ОЛЛ экспрессируют CD10, CD19, CD20 и цитоплазматическую тяжелую цепь IgM (u-цепь).

Т-ОЛЛ также останавливается на разных стадиях развития Т-клеток. В большинстве случаев эти клетки дают положительную реакцию на CD1, CD2, CD5 и CD7. Незрелые пре-Т-клеточные опухоли обычно лишены поверхностных CD3, CD4 и CD8, тогда как более зрелые Т-клетки эти маркеры экспрессируют.

в) Молекулярный патогенез. Около 90% ОЛЛ характеризуются количественными или структурными изменениями хромосом. Наиболее часто встречается гиперплоидия (> 50 хромосом), однако возможны также гипоплоидия и сбалансированные хромосомные транслокации.

Эти изменения нередко коррелируют с иммунофенотипом и иногда имеют прогностическое значение. Так, гипер- и гиподиплоидия присутствуют только при В-ОЛЛ. Кроме того, В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ ассоциируются с разными наборами транслокаций, что указывает на патогенетические различия.

Профиль РНК, определяемый с помощью генных чипов, свидетельствует о корреляции определенных хромосомных транслокаций с уникальными формами экспрессии генов.

Многие из хромосомных аберраций, обнаруживаемых при ОЛЛ, нарушают регуляцию экспрессии и функции факторов транскрипции, необходимых для нормального развития В- и Т-клеток. До 70% Т-ОЛЛ характеризуются мутациями с усилением функции NOTCH1, гена, важного для развития Т-клеток.

С другой стороны, при В-ОЛЛ нередко обнаруживаются мутации с утратой функции генов, необходимых для развития В-клеток, например РЛХ5, Е2А и EBF, или сбалансированная транслокация t(12;21) генов TEL и AML1, необходимых для очень ранних гемопоэтических клеток-предшественников.

Все эти мутации, видимо, нарушают дифференцировку лимфоидных клеток-предшественников и способствуют остановке созревания. Как будет описано далее, подобное происходит и при генезе ОМЛ.

В соответствии с теорией многоступенчатого канцерогенеза для развития ОЛЛ одиночных мутаций недостаточно. Этот вывод основан на результатах исследования идентичных близнецов с конкордантной В-ОЛЛ.

В этих редких случаях ОЛЛ оба близнеца имеют общую хромосомную аберрацию и источником ОЛЛ служит одиночный клон, переносимый от одного близнеца другому in utero.

Несмотря на присутствие лейкомогенной аберрации при рождении, клинически ОЛЛ у таких пациентов чаще всего проявляется в возрасте 4-12 лет.

Такой удлиненный продромальный период обусловлен, скорее всего, существованием «предлейкемического» клона, в котором перед развитием ОЛЛ должны произойти дополнительные мутации. Идентичность этих комплементарных мутаций неполная, однако обычно присутствуют аберрации, повышающие пролиферацию и выживаемость лимфоцитов (например, активирующие мутации тирозинкиназ).

(А) Острая лимфобластная лейкемия/лимфома. Лимфобласты с конденсированным ядерным хроматином, небольшими ядрышками и скудной агранулярной базофильной цитоплазмой. (Б) Фенотип ОЛЛ определен с помощью проточной цитометрии. Обратите внимание, что лимфобласты (красные точки) экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (ТДТ) и В-клеточный маркер CD22.

(В) Те же клетки несут два других маркера — CD10 и CD19, обычно экспрессируемые пре-В-лимфобластами. Следовательно, это В-ОЛЛ.

г) Клинические признаки. Хотя ОЛЛ и ОМЛ генетически и иммунофенотипически различаются, клинически они очень сходны. В обоих случаях накопление неопластических бластов в костном мозге подавляет нормальный гемопоэз в результате физического сдавления, конкуренции за факторы роста и других малоизученных механизмов.

Общие проявления и признаки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ): – резкое, бурное начало с появлением первых симптомов в течение нескольких дней или недель; – симптомы, связанные с угнетением функции костного мозга, включая утомляемость, обусловленную анемией; лихорадка, вызванная инфекцией вследствие нейтропении; кровоточивость вследствие тромбоцитопении; – проявления, обусловленные ростом опухоли и неопластической инфильтрацией (чаще наблюдаются при ОЛЛ), включая боль в костях вследствие экспансии костного мозга и инфильтрации поднадкостничного пространства; генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия и гепатомегалия; увеличение тестикул; осложнения, связанные со сдавливанием крупных сосудов и дыхательных путей в средостении (при Т-ОЛЛ);

– проявления со стороны центральной нервной системы, например головная боль, рвота и парезы, возникающие в результате распространения процесса на оболочки головного мозга (эти проявления более характерны для ОЛЛ).

д) Прогноз. Терапия ОЛЛ у детей наиболее успешна. При «агрессивной» химиотерапии полная ремиссия отмечается в 95% случаев, а излечение — в 75-85%. Однако, несмотря на эти достижения, ОЛЛ остается основной причиной смерти от злокачественных опухолей среди детей. ОЛЛ у взрослых удается вылечить лишь в 35-40% случаев.

С плохим прогнозом ассоциируются следующие факторы: (1) возраст до 2 лет (в значительной степени из-за связи ОЛЛ у детей с транслокацией гена MLL); (2) манифестация в подростковом или взрослом возрасте; (3) количество бластов в периферической крови свыше 100 тыс.

, что, вероятно, отражает опухолевую активность;

(4) наличие особых хромосомных аберраций, в частности транслокации t(9;22) (филадельфийской хромосомы), которая присутствует лишь у 3% детей с ОЛЛ, однако у взрослых частота достигает 25%.

О плохом прогнозе свидетельствует наличие после лечения В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ остаточного заболевания на молекулярном уровне, что стимулирует проведение новых клинических исследований.

Благоприятные прогностические факторы: (1) возраст от 2 до 10 лет; (2) низкое количество лейкоцитов; (3) гиперплоидия; (4) трисомия по 4, 7 и 10-й хромосомам;

(5) присутствие транслокации t(12;21).

Большинство хромосомных аберраций при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) изменяет функцию факторов транскрипции, но транслокация t(9;22) создает гибридный ген, кодирующий конститутивно активную тирозинкиназу BCR-ABL.

При В-ОЛЛ тирозинкиназа BCR-ABL с молекулярной массой 190 кДа обладает более высокой активностью, чем тирозинкиназа BCR-ABL с молекулярной массой 210 кДа, обнаруживаемая при хронической миелоидной лейкемии.

Лечение ОЛЛ с транслокацией t(9;22) ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL эффективно, однако быстро следует рецидив, поскольку приобретенные мутации BCR-ABL делают опухолевые клетки лекарственно резистентными. При В-ОЛЛ мутации BCR-ABL происходят часто.

Этот феномен приписывают геномной нестабильности, способствующей клиническому прогрессированию болезни и резистентности к терапии у многих агрессивных злокачественных опухолей.

– Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей “Механизмы развития (патогенез) хронического лимфоцитарного лейкоза”

Оглавление темы “Патогенез болезней”:

Источник: https://medicalplanet.su/Patfiz/ostrii_limfoblastnii_leikoz.html

Доктор Дмитриев
Добавить комментарий