Первичные антикоагулянты крови

53. Антикоагуляционнная система, ее функциональное значение. Отличие первичных и вторичных антикоагулянтов

Первичные антикоагулянты крови

Кровь в  живом организме находится в жидком состоянии, несмотря на наличие очень мощной свертывающей системы.  Так происходит благодаря наличию антикоагуаляционной системы.

Антикоагулянтная система — это ряд ингибиторов свёртывания (антикоагулянтов), осуществляющих контроль скорости активирования факторов свёртывания и реакций между ними.Практически каждому из участников процесса фибринообразования противостоят специфические ингибиторы. Многие антикоагулянты обладают антитромбиновым действием.

в образовании ее, так же как и в формировании системы свертывания крови, участвует ряд факторов плазмы крови, тромбоцитов и тканей. К ним относят различные антикоагулянты: антитромбопластины, антитромбины, а также фибринолитическую систему крови.

Считается, что в организме существуют специфические ингибиторы для каждого фактора свертывания крови (антиакцелерин, антиконвертин и др.). Снижение активности этих ингибиторов повышает свертываемость кровии способствует образованию тромбов. Повышение активности ингибиторов, наоборот, затрудняет свертывание кровии может сопровождаться развитием геморрагии.

Сочетание явлений рассеянного тромбоза и геморрагии может быть обусловлено нарушением регуляторных взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем.

В кровеносных сосудах имеются хеморецепторы, способные реагировать на появление в крови активного тромбина. Хеморецепторы связаны с ней-рогуморальным механизмом, регулирующим образование антикоагулянтов.

Таким образом, если тромбин появляется в циркулирующей крови в условиях нормального нейрогуморального контроля, то в этом случае он не только не вызывает свертывания крови, но, напротив, рефлекторно стимулирует образованиеантикоагулянтов и тем самым выключает свертывающий механизм.

Из физиологических антикоагулянтов функционально наиболее значимыми являются антитромбин III, гепарин, протеины С и S, 2-макроглобулин, липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор (ЛАКИ).

По механизму образования в организме все естественные (физиологические) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме (в печени легких и др.

органах) и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, кофактор II гепарина, протеин.

С, протеин S, тромбомодулин, альфа2-макроглобулин и др.

Антитромбин III (АТ III)– является a2-глобулином с молекулярной массой 58000, образующемся в печени и эндотелиальных клетках. АТ III инактивирует факторы IIа, IХа, Xа, XIIа, XIа, XIIIа, стимулируя образование энзим-ингибиторного комплекса с включением в них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима-коагулянта.

Гепарин – сульфатированный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 40 000. Он синтезируется в базофилах крови и тучных клетках. В большом количестве содержится в печени и легких.

Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000- 3000 раз, то есть включается как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, изменяет его конформационную структуру.

При этом активный центр АТ III становится “ доступнее “ для тромбина.

На долю АТ III и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс АТ III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.

Вторичныеантикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. К вторичным антикооагулянтам относятся:

фибрин, активные факторы ХIа и Vа, фибринпептиды А и В, отщепляемые от фибриногена, а также

· антитромбин – I (фибрин), сорбирует тромбин и ф.Xa и превращает их в неактивные формы;

· антитромбин – IV – (продукт расщепления протромбина тромбином), нарушает активацию протромбина протромбиназой;

· антитромбин VI– (продукты деградации фибрина – ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, ингибируют агрегацию тромбоцитов, ф.Ха, тромбин.

В физиологических условиях содержание антикоагулянтов достаточно для сдерживания процессов гемокоагуляции. При усиленном тромбинообразовании компенсаторно растёт и уровень антикоагулянтов.

54.

Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.

Первичные физиологические антикоагулянты

Антитромбин III – представляет собой альфа2-гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I.

Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови – XIIа, XIа, Xа, IXа, плазмин и калликреин.

На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.

Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III – превращает последний в антикоагулянт немедленного действия.

С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IXа, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа.

В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.

Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина.

Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином.

Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C.

Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C.

Протеин S – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.

Альфа2-макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.

Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа.

Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа.

Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин.

Альфа1-антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIа и плазмин.

Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования.

Ингибиторполимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.

55. Вторичные антикоагулянты, механизмы их образования, действия, функциональное значение

Наряду с веществами, способствующими свертыванию крови, в кровотоке находятся вещества, препятствующие гемокоагуляции. Они называются естественными антикоагулянтами. Одни антикоагулянты постоянно находятся в крови. Это первичные антикоагулянты.

Вторичные антикоагулянты образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе образования и растворения фибринового сгустка.

К вторичным антикоагулянтам относят «отработанные» факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие мощным антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз.

Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.

Примеры вторичных антикоагулянтов:

антитромбин I, или фибрин, который адсорбирует и инактивирует тромбин (Продукты деградации фибрина нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибрин- мономер, угнетают агрегацию тромбоцитов);

дериванты (продукты деградации) протромбина Р, R, Q и др (ингибируют факторы Xa, Va);

метафактор Va – ингибитор фактора Xa;

метафактор XІa – ингибирует комплекса ХІІа+ХІа;

фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор ІІа;

продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего) (ПДФ) – нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибриноген и фибрин-мономер ( образуют с ними комплексы), ингибируют факторы ІІа, ХІа, фибринолиз и фгрегацию тромбоцитов.

Источник: https://studfile.net/preview/5857680/page:28/

Первичные физиологические антикоагулянты

Первичные антикоагулянты крови

Регулирования процесса свертывания крови осуществляют так называемые первичные физиологические антикоагулянты, которые связывают и инактивируют энзимы коагуляционного каскада. Физиологические антикоагулянты позволяют локализовать свертывание в месте повреждения сосудистой стенки и предупредить превращение процесса в системный.

Наиболее значимыми физиологическими антикоагулянтами являются антитромбин (III) и система протеина С.

                     АНТИТРОМБИН

В присутствии гепарина антитромбин (АТ) становится быстрым ингибитором тромбина и других факторов свертывания крови. Наследственный и приобретенный дефицит АТ в крови приводит к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания и в некоторых случаях острых тромбозов.

В нормальной плазме здоровых лиц активность ATIII составляет 80-120%.

Дефицит АТ ассоциируется с повышенным риском венозной тромбоэмболии и может быть обнаружен у 1-2% пациентов с венозной тромбоэмболией по сравнению с 0.02-0.2% в общей популяции.

Снижение концентрации АТ может быть генетически обусловленным (врожденный дефицит АТ, первичная тромбофилия), либо приобретенным.

В зависимости от уровня антигена АТ в плазме и его активности различают два типа врожденного дефицита АТ (с подтипами):

Тип I – количественный дефицит АТ вследствие нарушения его синтеза, либо нарушения его секреции из гепатоцитов, с параллельным  снижением активности антитромбина примерно на 50% от нормы.

Тип II характеризуется нормальным уровнем антитромбина со сниженной его активностью в плазме и подразделяется на три подгруппы IIа, IIb и IIc в зависимости от функциональной активности антитромбина и степени сродства АТ к гепарину.

Приобретенный дефицит АТ может быть обусловлен его сниженным синтезом в печени, интенсивным потреблением (например, при ДВС-синдроме, массивных тромбозах), ускоренным метаболизмом (при лечении гепарином (чаще нефракционированным гепарином (НФГ)), L-аспарагиназой, эстрогенными контрацептивными средствами) или потерей АТ при нефротическом синдроме и заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Во всех этих случаях отмечают параллельное снижение концентрации и активности АТ.

Антикоагулянтное действие гепарина определяется уровнем концентрации АТ в крови.

При значимом снижении концентрации АТ для достижения антитромботического действия НФГ требуется введение больших доз нефракционированного гепарина, что может приводить к дальнейшему снижению уровня АТ и развитию гепаринорезистентности.
Определение активности АТ во время гепаринотерапии может стать причиной ошибочных выводов о наличии врожденного дефицита АТ.

Повышение концентрации АТ может наблюдаться при воспалительных и онкологических процессах, при дефиците витамина К или при лечении оральными антикоагулянтами (варфарином).

                               ПРОТЕИН С

Протеин С преобразуется тромбином в его активную форму (активированный протеин C, АПС), который со своим кофактором протеином S, инактивирует фактор Va и фактор VIIIa.

Резистентность к активированному протеину С приводит к его неспособности расщеплять факторы Va и / или VIIIa. Наиболее распространенной причиной резистентности к АПС является мутация фактора V Лейден (Leiden).

В нормальной плазме здоровых лиц активность протеина С  составляет  70 — 130%.

Причины снижения активности протеина С:

— наличие мутации ф.V (Лейден),

— повышенный уровень ф.VIII в плазме,

— ДВС-синдром в стадии потребления,

— серповидноклеточная анемия,

— заболевания печени,

— воспаление, сепсис, онкологические заболевания,

— прием антагонистов витамина К,

— гиперлипидемия, гипербилирубинемия и др.

Дефицит протеина С наследуется по аутосомно-доминантному типу и значительно увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно при гомозиготной форме наследования.

Гомозиготная форма дефицита протеина C встречается редко и представлена фульминантной (молниеносной) пурпурой новорожденных (форма ДВС-синдрома, характеризующаяся обширным кожным кровоизлияние и некрозом кожи), который  является фатальными, если вовремя не применяется заместительная терапия протеином C.

Гетерозиготная форма дефицита протеина С наблюдается у 0,2-0,4% популяции, среди них в 5% случаев может также обнаруживаться мутация ф.V Leiden в гетерозиготной форме.

Дефицит протеина С проявляется ранними тромбозами: инфарктом миокарда, тромбоэмболией легочной артерии, тромбозами глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, рецидивирующими тромбозами различной локализации и др.  Кроме того, лечение тромбозов непрямыми антикоагулянтами (варфарином и др.

) на фоне гетерозиготного дефицита протеина С может приводить к нарастанию клиники тромбозов или сопровождаться развитием острых некрозов кожных покровов различной локализации, так называемых “кумариновых некрозов”.

Приобретенный дефицит протеина С наблюдается при печеночной недостаточности, острых ДВС-синдромах, септических состояниях и утяжеляет течение основного заболевания и, в свою очередь, требует медикаментозной и трансфузионной коррекции.

Источник: http://www.renam.ru/antikoagu-lyan-pervichnye-fiziologicheskie-antikoagulyanty

Плазменные антикоагулянты

Первичные антикоагулянты крови

Плазменные антикоагулянты можно разделить на две большие группы – физиологические, определяемые в крови в нормальных (естественных) условиях и патологические, появляющиеся в крови при ряде патологий.

Физиологические антикоагулянты, в свою очередь, делят на первичные (самостоятельно синтезируются в организме) и вторичные (образуются в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем).

Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.

Антитромбин III – представляет собой альфа2-гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I.

Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови – XIIа, XIа, Xа, IXа, плазмин и калликреин.

На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.

Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III – превращает последний в антикоагулянт немедленного действия.

С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IXа, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа.

В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.

Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина.

Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином.

Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C.

Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C.

Протеин S – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.

Альфа2-макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.

Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа.

Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа.

Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин.

Альфа1-антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIа и плазмин.

Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования.

Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейшей ферментативной деградации ряда факторов свертывания, вследствие чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и приобретают свойства антикоагулянтов.

Фибрин, или антитромбин I – адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина.

Антитромбин IX – продукт расщепления протромбина тромбином. Нарушает активацию протромбина и протромбиназы.

Ауто-II-антикоагулянт – продукт расщепления тромбином протеина C. Конкурентно ингибирует фактор Xа; блокируя антиплазмины, повышает фибринолиз; является кофактором адреналин-агрегации тромбоцитов.

Антитромбопластины – отработанные продукты активации факторов VII или X, ингибируют действие тканевого тромбопластина или его комплекса с фактором VII.

Метафактор Vа – ингибитор фактора Xа.

Метафактор XIа – ингибитор комплекса факторов XIIа – XIа.

Фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином. Обладают анти-IIа-свойствами.

Продукты деградации фибрина (ПДФ) – продукты расщепления фибрина плазмином. Нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, блокируют фибриноген, ингибируют фактор IXа, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов, оказывают слабое анти-IIа-действие.

При определенных видах патологии в плазме могут накапливаться очень мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факторов VIII и IX.

Кроме того, при ряде аутоиммунных процессов и парапротеинемиях в крови могут накапливаться патологические белки, обладающие либо антитромбиновым действием, либо ингибирующим влиянием на факторы Xа, II или V.

  • Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. – Москва: Медицина, 1988 г.
  • Грицюк А. И., Амосова Е. Н., Грицюк И. А. Практическая гемостазиология. – Киев: Здоровье, 1994 г.
  • Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского – Москва – Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.

Плазменный гемостаз осуществляется в основном белками, называемыми плазменными факторами свертывания крови. Плазменные факторы свертывания крови – это прокоагулянты, активация и взаимодействие которых приводят к образованию сгустка фибрина.

Раздел: Гемостазиология

Читать

Тромбоцитарные факторы свертывания принято делить на эндогенные (образующиеся в самих тромбоцитах) и экзогенные (факторы плазмы, адсорбированные на поверхности тромбоцитов).

Эндогенные факторы тромбоцитов принято обозначать арабскими цифрами, в отличие от плазменных факторов, которые обозначаются римскими цифрами.

Следует отметить, что из описанных ниже тромбоцитарных факторов, пять соответствуют общепринятой номенклатуре, нумерация остальных факторов условна и может не соответствовать таковой в другой литературе. Наиболее изучены 12 эндогенных тромбоцитарных факторов.

Раздел: Гемостазиология

Читать

Эндотелий играет важную роль в гемостазе, что обуславливается рядом факторов. Во-первых, нормальный эндотелий имеет гладкую поверхность, обеспечиваемую покрывающим его изнутри слоем гликокаликса. Гликокаликс состоит из гликопротеинов, которые обладают антиадгезивными свойствами, то есть препятствуют прилипанию тромбоцитов к эндотелию.

Раздел: Гемостазиология

Читать

Эритроциты, также как и тромбоциты, играют определенную роль в гемостазе. Однако эритроцитарные факторы свертывания и фибринолиза изучены еще недостаточно.

Выяснено, что некоторые из этих факторов являются внутриэритроцитарными, то есть принадлежат к какой-либо структуре эритроцита, другие же являются внеэритроцитарными, то есть представляет собой адсорбированные на поверхности эритроцита плазменные факторы свертывания и фибринолиза, а также плазменные антикоагулянты.

Раздел: Гемостазиология

Читать

Лейкоциты, как и другие форменные элементы крови, содержат вещества, участвующие в процессах свертывания крови и фибринолиза. Особенно большое влияние на систему гемостаза лейкоциты оказывают при заболеваниях, сопровождающихся увеличением их количества.

Раздел: Гемостазиология

Читать

Источник: http://www.clinlab.info/Hemostasiology/Plasma-anticoagulants-29

Физиологические антикоагулянты

Первичные антикоагулянты крови

Физиологические антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в крови, а вторичные образуются в результате коагуляционных реакций. К первичным антикоагулянтам относятся:

· антитромбин III;

· протеин С;

· протеин S;

· ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);

· кофактор гепарина II.

Одним из основных антикоагулянтов является антитромбин III (АТ). Антитромбин III обладает мощным антикоагулянтным действием только в комплексе с гепарином. Этот комплекс надежно блокирует коагуляционные факторы IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа и калликреин.

Дефицит АТ – серьезный фактор риска развития венозных тромбозов.Другим ингибитором свертывания является кофактор гепарина II. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином. Однако клиническая значимость его невелика.

К антикоагулянтам относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он тормозит образование фактора Xа по внешнему механизму коагуляции.
Антикоагулянтная система протеина С включает в себя целую цепь последовательных биохимических реакций.

Образующийся в процессе коагуляции тромбин связывается на эндотелии с мембранным гликопротеином – тромбомодулином, и вследствие этого теряет всю свою коагуляционную активность, но сохраняет способность активировать протеин С.

После этого активированный протеин С с протеином S в качестве кофактора, на фосфолипидной поверхности расщепляет фактор Vа и фактор VIIIа. Этот механизм эффективно предупреждает дальнейшее образование тромбина и трансформирует его в активатор антикоагулянтного механизма.

Вторичными антикоагулянтами являются продукты деградации фибриногена и фибрина. Они тормозят конечный этап коагуляции.

Система фибринолиза.

Фибриновый сгусток, образовавшийся в результате свертывания крови, в дальнейшем подвергается лизису под влиянием ферментов фибринолитической системы крови, происходит восстановление проходимости сосудов. Кроме того, фибринолитическая система контролирует заживление ран и выполняет ряд других важных функций.

Фибринолиз включает 4 компонента:

· основной фермент – плазмин;

· плазминоген (неактивный предшественник плазмина);

· активаторы плазминогена;

· ингибиторы плазминогена.

Активация плазминогена может происходить по внешнему и внутреннему механизму. Основным активатором внешнего механизма является тканевый активатор плазминогена, синтезирующийся в эндотелиальных клетках, и урокиназа. Внутренняя активация осуществляется преимущественно комплексом ф.XIIa скалликреином (так называемый XIIa – зависимый фибринолиз).

Фибринолиз может быть двух видов: первичный и вторичный. Первичный фибринолиз вызывается гиперплазминемией, при поступлении в кровь большого количества активаторов плазминогена. Вторичный фибринолиз развивается в ответ на внутрисосудистое свертывание крови, вызванное поступлением в кровоток тромбопластических веществ.

Активаторы плазминогена преобразуют плазминоген в плазмин, а последний вызывает протеолиз фибрина. В результате протеолиза в кровотоке появляются продукты деградации фибрина (ПДФ). Важнейшими ингибиторами фибринолиза являются антиплазмины I ряда – ПАИ-1, ПАИ-2 и 2-антиплазмин.

Большое клиническое значение имеет определение в крови одного из ПДФ, а именно D-димера, так как этот показатель является наиболее надежным маркёром образования фибрина внутри сосуда.

Основные осложнения патологии гемостаза:

*кровотечение (при тромбоцитопении или дисфункции тромбоцитов, болезни Виллебранда, гемофилии А (В), клинической манифестации ДВС);

*внутрисосудистое свертывание крови (артериальные, венозные и смешанные тромбозы обусловленные тромбофилией или без нее, ДВС-синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).

Диагностика патологии гемостаза направлена на решение следующих задач:

*определение причин различных видов кровоточивости и тромбозов, подбор специфических методов профилактики и лечения;

*отбор групп риска для предупреждения послеоперационных кровотечений и тромбоэмболий;

*снижение летальности и инвалидизации при неотложных и критических состояниях, протекающих с ДВС-синдромом;

*решение проблем привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме (АФС), тромбофилиях;

*контроль безопасности и эффективности терапии антикоагулянтами, антиагрегантами, тромболитиками, средствами заместительной терапии.

Методы оценки гемостаза

Клинико-функциональные пробы при исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза:

-определение ломкости микрососудов с помощью пробы манжеточной компрессии (проба Кончаловского-Румпель-Лееде);

-определение времени кровотечения из микрососудов без дополнительной компрессии (проба Дьюка с проколом уха и др.), либо на фоне венозного стаза (сдавление плеча манжетой до 40 мм.рт.ст. с проколами или надрезами кожи предплечья)

– пробы Айви и Борхгревинка и др.

Лабораторные методы:

*измерение числа и функции тромбоцитов (адгезия, агрегация) путем микроскопии или с использованием гематологических анализаторов (при скрининговых исследованиях) и агрегометров;

*функциональные коагуляционные, или так называемые клоттинговые (по оценке времени свертывания мануально или с использованием коагулометров разных конструкций);

*определение параметров фибринолиза;

*амидолитические (тесты с использованием хромогенных субстратов к тромбину, плазмину, фактору Xа, XIIIа и др., и фотометров с фиксированной длиной волны измерений);

*иммунологические методы, позволяющие выявить уровень искомого антигена или антител при АФС и др.

*выявление генетических аномалий методом ПЦР (мутации Лейден-резистентности фактора Vа к активированному протеину С, гена протромбина G 20210, гена метилентетрагидрофолатредуктазы и др.).

Для улучшения качества исследования системы гемостаза важно придерживаться следующих принципов. При обследовании больных необходимо выделять два последовательных этапа диагностики: первичного скрининга с использованием скрининговых тестов и – на втором этапе – проб, позволяющих уточнить диагноз.

Для подтверждения диагноза в случае выявления серьезных нарушений в системе гемостаза (снижение уровня фактора Виллебранда, факторов свертывания, тромбоцитопении, дефицита или аномалии действия физиологических антикоагулянтов, наличия волчаночного антикоагулянта, выраженной тромбинемии и др.) необходимо повторное обследование.

Интерпретация показателей коагулограммы должна проводиться с учетом возможного влияния принимаемых лекарственных средств и других воздействий. Например, учитывать особенности питания при контроле за лечением антикоагулянтами непрямого действия (АНД). Целесообразно отказаться от дублирующих или малоценных, а также устаревших и неточных методов исследования.

Использование производительных и высокоточных (по сравнению с мануальными определениями) коагулометров и агрегометров, а также стандартизированных расходных материалов, является предпочтительным.

Тесты для оценки сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза.При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда (ФВ) значительно удлиняется время кровотечения.

Кровоточивость связана с недостаточностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов – нарушением образования в поврежденных сосудах тромбоцитарной пробки.

Это может быть обусловлено либо значительным снижением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфункцией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тромбоцитов рецепторов, взаимодействующих со стимуляторами (агонистами) агрегации этих клеток (ФВ, адреналином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кислотой и простагландинами), либо отсутствием в тромбоцитах или нарушением выхода из них компонентов гранул, содержащих эти стимуляторы. Качественные дефекты тромбоцитов, лежащие в основе большого числа геморрагических диатезов, подразделяют на следующие группы:

*дезагрегационные тромбоцитопатии, обусловленные отсутствием или блокадой мембранных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланцмана и др.);

*болезни отсутствия плотных гранул;

*нарушения высвобождения гранул;

*нарушения образования циклических простагландинов и тромбоксана А2;

*дефицит, аномалии и нарушения мультимерности ФВ;

*нарушения обмена нуклеотидов и транспорта кальция.

Время кровотечения – это время от момента нанесения стандартной раны кожи до момента прекращения вытекания крови. Оно характеризует функциональную активность тромбоцитов и взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой.

Время кровотечения не выявляет всех тромбоцитарных нарушений (такого метода вообще не существует), этот скрининговый тест позволяет заподозрить тромбоцитопатии различного генеза, болезнь Виллебранда и нарушения проагрегантных свойств сосудистой стенки.

Источник: https://cyberpedia.su/4x4a3f.html

Антикоагулянтная система крови: первичная и вторичная

Первичные антикоагулянты крови

Физиологические антикоагулянты необходимы для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования. Они могут быть подразделены на две основные группы:

    Группы физиологических антикоагулянтов:
  • первичные — самостоятельно синтезируются в печени, концентрация их в крови постоянна
  • вторичные — образуются в процессе протеолиза при свертывании крови и фибринолизе

>

Первичные антикоагулянты

К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, протеин С и S, альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулин. Их действие распространяется лишь на активированные факторы свертывания, не влияя на профакторы.

Антитромбин III

Антитромбин III (AT-III) — универсальный ингибитор многих факторов свертывания, на долю которого приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы. Он является основным кофактором гепарина.

Синтезируется в печени и эндотелии сосудов. Основное ингибирующее действие АТ-III направлено на факторы IIа и Ха. Кроме того, АТ-III ингибирует факторы IХа, ХIа, VIIа, ХIIа, а также плазмин и калликреин.

Гепарин

Гепарин — сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором АТ-III, трансформирует его в антикоагулянт немедленного действия.

В малых концентрациях ингибирует реакцию между факторами IХа и VIIIа, блокирует самоактивацию тромбина и действие фактора Ха. В высоких дозах ингибирует процесс свертывания крови на всех фазах.

Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.

Протеины С и S

Протеины С и S синтезируются в гепатоцитах в присутствии витамина К. Основное действие направлено на инактивацию факторов VIIIа и Vа. Процесс катализируется образующимся в эндотелии белком — тромбомодулином и протеином S. Последний ингибирует активность тромбина и тем самым усиливает действие протеина С.

α-2-макроглобулин

Альфа-2-макроглобулин (AT-IV) является главным ингибитором плазмина. Торможение тромбиновой активности под действием альфа-2-макроглобулина развивается постепенно. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами. На α-2-макроглобулин приходится около 25% антитромбинового потенциала.

В группу вторичных физиологических антикоагулянтов входят прежде всего «отработанные» факторы свертывания крови и их фрагменты. Так, мощным антикоагулянтом является фибрин (антитромбин I), который адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина.

К этой группе относят антитромбин IX — продукт расщепления протромбина тромбином (нарушает активацию протромбина и протромбиназы), продукты деградации фибрина (ПДФ) или антитромбин VI — продукты расщепления фибрина тшазмином (нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, блокируют фибриноген, ингибируют факторы IIа и ХIа, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов).

Кроме приведенных физиологических антикоагулянтов при патологии в плазме могут накапливаться очень мощные иммунные ингибиторы свертывания крови. К ним относятся антитела к факторам свертывания крови (чаще всего к факторам УШ и V) и иммунные комплексы (волчаночный антикоагулянт, антитромбин V).

Фибринолитическая система

Ферментная система, обеспечивающая лизис фибрина в кровеносном русле, получила название фибринолитической (или плазминовой) системы. Ей принадлежит главная роль в удалении образовавшегося фибрина в физиологических и патологических условиях. Главным компонентом этой системы является фермент плазмин (фибринолизин), содержащийся в плазме в виде профермента (плазминогена).

Плазмин способен расщеплять не только фибрин, но и фибриноген, факторы V, VII, VIII, тромбин и протромбин. В крови плазмин находится в незначительных количествах и действия на фибриноген не оказывает из-за присутствия ингибиторов.

  • плазменные
  • тканевые
  • бактериальные

К плазменным активаторам относят фактор XIIа и калликреин-кининовую систему. Тканевые активаторы плазминогена (ТАП) образуются во многих тканях, однако большинство ТАП сосудистого происхождения.

Интенсивный выброс ТАП их эндотелия происходит при всех видах закупорки сосудов, при физических нагрузках, под влиянием вазоактивных веществ и лекарственных препаратов. Мощные активаторы плазминогена содержатся также в клетках крови — эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах.

Активаторы плазминогена содержатся в различных тканях, секретах и экскретах — молоке, желчи, слюне, сперме — и способствуют поддержанию проходимости секреторных протоков.

ТАП обнаружен также в моче — это урокиназа, которая образуется в юкстагломерулярном аппарате почек: 94% фермента секретируется в кровь, 6% — в мочу. К бактериальным активаторам плазминогена относят стрептокиназу и стафилокиназу.

Активация плазминогена под действием стафилокиназы происходит медленно по сравнению с быстрой, почти мгновенной, активацией его стрептокиназой.

В организме существует мощная система ингибиторов фибринолиза. В крови присутствуют антиплазмины, ингибиторы активации, антиактиваторы, действующие против стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена. Антиплазминовое действие оказывают альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулий, АТIII и некоторые другие.

Это может быть полезным для Вас:

Источник: https://infolibrum.ru/gemostaz/antikoagulyantnaya-sistema.html

Естественные антикоагулянты

Первичные антикоагулянты крови

Несмотря на то, что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественные антикоагулянты, и фибринолитического звена системы гемостаза.

Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркуляции, вторичные – образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе формирования и растворения фибринового сгустка.

Первичные антикоагулянты можно разделить на 3 основные группы: 1) обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием (антитромбопластины); 2) связывающие тромбин (антитромбины) и 3) предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы самосборки фибрина).

К антитромбопластинам, в первую очередь, относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI).

Установлено, что он способен блокировать комплекс факторов III+VII+Ха+Са2+, благодаря чему предотвращается образование протромбиназы по внешнему механизму.

Недавно обнаружен еще один ингибитор внешнего пути образования протромбиназы, получивший наименование TFPI2 (анексин V), однако он обладает меньшей активностью, чем TFPI.

К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы, относятся витамин-К-зависимые протеины С, S(PrC, PrS) и особый белок, синтезируемый эндотелием, – тромбомодулин.

Под воздействием тромбомодулина и связанного с ним тромбина PrC переходит в активное состояние (PrCa), чему способствует кофактор PrS.

PrCa разрезает пополам факторы V и VIII и тем самым препятствует образованию протромбиназы по внутреннему пути и переходу протромбина в тромбин.

Недавно появились сообщения, что PrS способен связывать фактор Ха. Эта реакция не зависит от фосфолипидной поверхности и усиливается в присутствии PrC.

Одним из ведущих антикоагулянтов является белок антитромбин III(A-III), имеющий молекулярную массу (ММ) 58 кДа. Самостоятельно A-III обладает слабым антикоагулянтным действием.

В то же время он способен образовывать комплекс с сульфатированным полисахаридом гликозамингликаном гепарином (Г) – A-III+Г. Этот комплекс связывает факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, калликреин и плазмин.

Существует высокомолекулярный гепарин (нефракционированный) с ММ от 25 до 35 кДа и низкомолекулярный гепарин с ММ менее 5 кДа. Последний в меньшей степени нуждается во взаимодействии с A-III и нейтрализует преимущественно фактор Xa, ибо его цепочка мала и «не дотягивается» до тромбина.

Низкомолекулярный Г в большей степени, чем высокомолекулярный, способствует высвобождению из эндотелия TFPI, благодаря чему его антикоагулянтная активность возрастает. Следует также заметить, что низкомолекулярные гепарины ингибируют прокоагулянтную активность поврежденного эндотелия и некоторых протеаз, выделяемых гранулоцитами и макрофагами (рис. 29).

За последнее время появились сообщения о наличии еще одного антикоагулянта – белка антитромбина II, однако его активность уступает A-III.

Важным ингибитором свертывания является кофактор гепарина II, связывающего тромбин. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином.

Ингибитором тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa и плазмина является a1-антитрипсин. Слабым ингибитором тромбина, калликреина и плазмина служит a2-макроглобулин.

К первичным антикоагулянтам следует также отнести аутоантитела к активным факторам свертывания крови (IIa, Xa и др.

), которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающие рецепторы») к активированным факторам свертывания крови.

Однако их роль в условиях нормы и патологии пока еще далека от окончательного выяснения.

Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдрома.

К вторичным антикоагулянтам относятся “отработанные” факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.

Таблица 8

Основные естественные антикоагулянты

Первичные

Антитромбин III a2-глобулин. Синтезируется в печени. Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, факторов Xa, IXa, XIa, XIIa, калликреина и в меньшей степени – плазмина и трипсина. Плазменный кофактор гепарина.
Гепарин Сульфатированный полисахарид. Трансформирует антитромбин III из прогрессивного в антикоагулянт немедленного действия, значительно повышая его активность. Образует комплексы с тромбогенными белками и гормонами, обладающие антикоагулянтным и неферментативным фибринолитическим действием.
Кофактор гепарина II Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина.
a2-антиплазмин Белок. Ингибирует действие плазмина, трипсина, хемотрипсина, калликреина, фактора Xa, урокиназы.
a2-макроглобулин Слабый прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина.
a1-антитрипсин Ингибитор тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa, трипсина и плазмина.
С1-эстеразный ингибитор или ингибитор комплемента I a2-нейроаминогликопротеид. Инактивирует калликреин, предотвращая его действие на кининоген, факторы XIIa, IXa, XIa и плазмин.
TFPI Ингибирует комплекс ТF+VIIa+Xа.
TFPI2 или анексин V Образуется в плаценте. Ингибирует комплекс ТF+VIIa +Xа.
Протеин С Витамин-К-зависимый белок. Образуется в печени и в эндотелии. Обладает свойствами сериновой протеазы. Инактивирует факторы Va и VIIIa и стимулирует фибринолиз.
Протеин S Витамин-К-зависимый белок, образуется эндотелиальными клетками. Усиливает действие протеина С.
Тромбомодулин Гликопротеин, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Кофактор протеина С, связывается с фактором IIa и инактивирует его.
Ингибитор самосборки фибрина Полипептид, образуется в различных тканях. Действует на фибринмономер и полимер.
“Плавающие” рецепторы Гликопротеиды, связывают факторы IIa и Xa, а возможно и другие сериновые протеазы. Значение в норме и патологии мало изучено.
Аутоантитела к активным факторам свертывания Находятся в плазме, ингибируют факторы IIa, Xa и др. Значение в норме мало изучено.

Вторичные, образующиеся в процессе протеолиза

(при свертывании крови, фибринолизе и т.д.)

Антитромбин I Фибрин. Адсорбирует и инактивирует тромбин.
Дериваты (продукты деградации) протромбина Ингибирует факторы Xa, Va.
Фибринопептиды Продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор IIa.
Продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего), ПДФ Нарушают полимеризацию фибринмономера, блокируют фибриноген и фибринмономер (образуют с ними комплексы), ингибируют факторы IXа, IIa, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/5_144914_estestvennie-antikoagulyanti.html

Доктор Дмитриев
Добавить комментарий